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肿瘤学学术中心

1型糖尿病患者伴发恶性胰岛素瘤

CaseReport-Malignant insulinoma may arise during the course of type 1 diabetes mellitus

作者: 来源:Diabetes Metab 发布时间:2016-11-23

背景

 

胰岛素瘤是一种罕见、源于胰岛β细胞的功能性肿瘤,在普通人群中的发病率约为1/1,000,000 ~ 4/1,000,000。研究显示,近90%的胰岛素瘤为良性发病,多发于已患有其他某种或多种疾病的人群。糖尿病患者低血糖症发病率较高,通常是口服降糖药或是胰岛素注射过量所致。尽管胰岛素瘤于糖尿病人群中的发病概率极低,但却也并非不可能发生。本文报道一例罕见、源于1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, T1DM))患者的恶性胰岛素瘤案例。

 

病例报告

 

今有一例年龄31岁的T1DM患者(病史28年),近期频发低血糖症,由于该男子基础身体指数较低(17 kg/m2)、酮症酸中毒发生频率较高(至少发生了3次)且发病年龄较早(3岁),故而被诊断为T1DM。

 

病历显示:该患者无糖尿病单基因突变(MODY)家族遗传史,也未见其他相关内分泌紊乱综合症史;患者28岁后接受谷氨酸脱酸酶(GAD)检查,结果显示其胰岛素瘤抗原2(IA-2)以及胰岛细胞抗体(ICA)为阴性,仅GAD抗体仍保持阳性,但其HLA基因表型仍与T1DM表型一致;患者抗甲状腺过氧化物酶抗体检查结果呈阳性,因此也接受了桥本氏甲状腺功能减退症的相关治疗。

 

临床检查发现尽管该患者已接受各种胰岛素强化治疗方案(每日接受快速、慢速胰岛素替代物注射治疗,并采用持续性皮下输注胰岛素),但其血糖长期控制效果仍不理想(HbA1c浓度为140 mmol/mol)。病例显示该患者已具有严重的微血管病并发症(视网膜增殖性病变、肾病蛋白尿等),这很可能与其血糖长期控制不佳有关。该患者已4个月未接受胰岛素注射治疗,但却未见酮症酸中毒事件发生,其体重保持稳定,HbA1c水平有所上升(上升至66 mmol/mol),且该患者血糖仍能保持在较低水平,这些结果皆与预期不同。

 

临床检查结果显示,可排除肾上腺功能不全及甲状腺功能减退症替代治疗不佳的影响,患者抗胰岛素抗体浓度为5.3%。餐后72小时血糖测试结果显示,餐后8小时血糖浓度为2.1 mmol/L,血浆胰岛素和C肽浓度分别为18.06 μIU/mL(正常值<13 μIU/mL)和7.81 ng/mL(正常值<3.53 ng/mL),血浆磺酰脲类药物测试呈阴性。该项测试结果提示患者胰岛素分泌不足,且可能伴发胰岛素瘤。

 

胰腺CT扫描检查显示患者胰头处可见一大小为 63×56 mm的圆形多淋巴结异质瘤。放射性同位元素铟-111奥曲肽扫描显示肿瘤组织呈强阳性。随后,患者接受胰头十二指肠切除术治疗,手术取出一个大小为65 mm之边界清晰、无包膜的软组织肿瘤块。对该肿瘤包块进行组织病理学检查,结果诊断为分化良好的2级神经内分泌肿瘤。免疫组化染色显示,近10%的肿瘤细胞胞质中可见胰岛素表达,肿瘤周边胰岛组织检查发现胰岛细胞功能缺失,未见有淋巴细胞浸润(),且发现该患者已有两处淋巴结转移,最终确诊为恶性胰岛素瘤。

(A)中型肿瘤细胞形成的固体细胞片,可见骨小梁和假腺管型结构(400x;苏木精-伊红-藏红花染色)。(B)细胞质抗胰岛素免疫荧光染色(HB125抗体)。

 

患者手术后需重新接受胰岛素进行治疗,长期随访结果显示4年后C肽检测结果仍为阴性,HbA1c为78 mmol/mol。患者手术前GAD抗体浓度为1.2 IU/mL,而手术后1个月则上升至4.2 IU/mL(浓度>1 IU/mL则为阳性);IA-2以及ICA的检测结果仍为阴性。随访期间未见低血糖症发作,形态学检查未见任何肿瘤复发迹象。患者血钙浓度正常,也未见其他类型癌症发病,临床症状与多发性内分泌肿瘤综合症类似。

 

讨论

 

本报告发现一例临床表现为典型自身免疫功能紊乱症状的31岁男性恶性胰岛素瘤患者,该患者此前持续接受T1DM标准治疗方案。调研结果发现,曾有关于T2DM发生良性或是恶性胰岛素瘤的文献报道,且临床表现与本例患者相似,皆为频发低血糖症。

 

首先,我们必须了解先发糖尿病患者身体状态与恶性内分泌肿瘤发病的相关性,糖尿病目前已被列为多种实体肿瘤(包括胰腺癌)的风险因素之一,但暂无有效的流行病学证据可证明糖尿病与良性或恶性内分泌肿瘤相关。既往研究发现,当体内胰岛素水平升高至血液可测范围,可直接促进β细胞增殖,因此T1DM患者长期接受胰岛素治疗时,经注射进入循环系统的胰岛素很可能会促进胰岛β细胞增殖。值得注意的是,本病例患者长期血糖控制不佳,且HbA1c长期处于较高浓度水平,患者长期高血糖很可能不断刺激胰岛细胞增殖和代谢系统变化,最终导致癌症发病。

 

其次,患者缺乏抗肿瘤细胞的自身免疫反应,这也是最关键的问题。既往曾有报道将T1DM患者淋巴细胞与非糖尿病患者、健康受试者淋巴细胞体外抗胰岛素瘤细胞的细胞毒性作用进行比较。有报道称T1DM患者接受同源β细胞移植后其胰岛功能可恢复,且该项研究结果已在同卵双胞胎体内证实。免疫监视逃离也很可能是其相关发病机制之一。

 

结论

 

综上所述,若T1DM患者反复出现低血糖症、胰岛素需求下降,提示应检查患者是否发生胰岛素分泌相关肿瘤。然而,自身免疫靶细胞与肿瘤细胞具有相同抗原,这为疾病研究和诊断带来了一系列难题。

 

参考文献

 

Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):258-61. doi: 10.1016/j.diabet.2014.08.004. Epub 2014 Oct 22.

 

Malignant insulinoma may arise during the course of type 1 diabetes mellitus: A case report.

 

Lablanche S, Chobert-Bakouline M, Risse O, Laverrière MH, Chabre O, Benhamou PY.

 

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