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肿瘤学学术中心

癌症免疫治疗:概述免疫节点抑制剂应用现状

Cancer Immunotherapy Through Checkpoint Inhibitors

发布者:PracticeUpdate 发布时间:2016-12-9

Erin Schenk医学博士

前言

免疫节点抑制剂是肿瘤免疫治疗的希望。与化疗药物不同,这些新型药物对肿瘤细胞并不具有直接的细胞毒性,而是通过阻断肿瘤对免疫系统的抑制、从而增强机体的内源性抗肿瘤免疫反应。免疫节点抑制剂是一种有效的新型抗癌药物,已显著延长了几种难治癌症的生存,尤其黑素瘤和非小细胞肺癌。因此,免疫节点抑制剂极有可能单独或与其他药物联用,纳入多种实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗指南。近日,Erin Schenk博士发表了一篇综述,系统概括了当前免疫节点抑制剂的应用现状。

免疫学概述

CD4+T细胞(辅助性T细胞)和CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)是适应性免疫系统T细胞的效应细胞。CD4+T细胞激活后可辅助T细胞分泌细胞因子,这些细胞因子可直接激活免疫反应并消除抗原。CD8+T细胞激活后可通过释放细胞毒性颗粒,或与表面受体结合诱发靶细胞死亡,从而消除感染或突变细胞, 因此T细胞的激活过程是局部环境信号传导严格调控的过程。

T细胞抗原受体(TCR)识别并结合抗原递呈细胞(APC)表达的多肽/主要组织相容性复合物(MHC)后,T细胞开始激活。这种结合启动了下游的信号传导,并形成免疫突触,导致适配子蛋白和表面分子大量聚集,活化的T细胞抗原受体大量扩增。识别多肽/ 主要组织相容性复合物的T细胞抗原受体是否导致扩增?细胞因子是否产生?靶细胞是否死亡?主要取决于表面受体和抗原递呈细胞表面配体结合后的级联信号。

T细胞CD28与抗原递呈细胞CD80/CD86的结合,是T细胞活化过程的第一免疫节点。 免疫节点是指潜在受体/配体相互作用,而促进T细胞应答的过程。肿瘤发生的一个重要原因就是内源性抗肿瘤反应逃逸,即当癌细胞或肿瘤微环境(TME)表达这些抑制性免疫节点中的一个或多个时,原本有效的抗肿瘤T细胞不能再有效清除肿瘤细胞。

临床可用的免疫节点抑制剂

目前获得批准用于肿瘤免疫治疗的免疫节点抑制剂药物仅有4个(均为单克隆抗体),可通过抑制免疫节点从而阻断信号传导。

易普利姆玛

易普利姆玛(Ipilimumab)是一种单克隆抗体,可有效结合并阻断细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA–4) ,因此又称为CTLA-4免疫节点抑制剂。CTLA-4是一种抑制性免疫节点,主要存在于CD4+T细胞上,似乎对CD8+T细胞并无直接作用。T细胞抗原受体识别肽/ 主要组织相容性复合物之后,CD4+T细胞上的CTLA-4通过与CD80/CD86上的结合位点CD28进行竞争性结合,阻断了必要的第二信号之传导,从而阻断肿瘤对免疫系统的抑制,增强机体的抗肿瘤免疫反应。另外,易普利姆玛可通过结合并阻断CTLA-4,提高CD4+T细胞的质量,颠覆性调节T细胞,从而间接促进CD8+T细胞的抗肿瘤免疫反应。

临床主要应用于:(1)转移性黑色素瘤;(2)单用或与纳武单抗联合应用;(3)III期黑素瘤的切除术后辅助治疗。

派姆单抗和纳武单抗

派姆单抗(Pembrolizumab)和 纳武单抗(nivolumab)均可有效结合并阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1),因此又称为PD-1免疫节点抑制剂,可破坏PD-1介导的信号传导,而修复肿瘤免疫性 。PD-1是一种抑制性免疫节点,在CD4+或CD8+T细胞激活后,PD-1表达上调,并与 PD-L1/PD-L2相结合,藉由破坏T细胞抗原受体介导的信号传导、减少增殖、抑制细胞因子产生以及促进凋亡,从而抑制T细胞的免疫应答。除了直接抑制活化T细胞的免疫应答,PD-1和PD-L1/L2的相互作用还可促进调节性T细胞产生。结合PD-1后, 派姆单抗和纳武单抗可以预防或逆转PD-L1对T细胞的免疫抑制作用,增强机体免疫力。

临床主要应用于:(1)转移性黑色素瘤;(2)派姆单抗单用或与易普利姆玛/纳武单抗联合应用;(3)转移性非小细胞肺癌;(4)含铂化疗/ALK/EGFR治疗进展后单用;(5)PD-L1高表达的肿瘤方可用派姆单抗;(6)在含铂化疗后进展的复发性或转移性头颈鳞状细胞癌可应用派姆单抗;(7)抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌可应用纳武单抗;(8)自体干细胞移植后的典型霍奇金淋巴瘤可应用纳武单抗。

阿特朱单抗

如上所述,阿特朱单抗(Atezolzumab)可阻断PD-L1与T细胞上的PD-1结合,从而阻断肿瘤对CD8+T细胞免疫应答的抑制。一项II级临床试验表明:浸润性肿瘤患者免疫细胞上PD-L1的高表达,与早期接受阿特朱单抗治疗有关。该试验的研究成果使FDA批准阿特朱单抗用于尿路上皮癌的免疫治疗。该试验还表明:肿瘤免疫细胞上PD-L1的表达,主要是由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞释放的特异性细胞因子来驱动。然而引起免疫细胞PD-L1在肿瘤微环境高表达的具体驱动因子目前仍不明确,也有可能是肿瘤细胞因子介导的局部免疫抑制所致。

临床主要应用于:含铂化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

治疗期间的挑战

生物标志物

免疫节点抑制剂治疗目前最迫切的挑战,仍然是识别哪些患者最可能获益于此种治疗,因此我们需要在肿瘤微环境和外周血中,进一步寻找反应患者预后的可靠生物标志物。多个抗PD-1治疗或抗PD-L1治疗临床试验表明,肿瘤微环境中免疫细胞的PD-L1表达水平与患者治疗反应有一定相关性。同时,我们在外周血中检测出一些潜在的预后生物标志物。一项黑色素瘤患者的抗PD-1治疗研究发现:患者的治疗反应与外周血CD8+PD-1+T细胞的前凋亡蛋白Bim的预处理水平以及随后的降低水平相关。此外,免疫相关不良事件(IrAE)和外周血白细胞亚群的绝对数量等其他临床指标,也已被确定为患者的预后指标,但是目前大型临床试验仍无统一的预后指标。目前尚未出现能有效预测患者治疗反应的单一指标,但前瞻性研究表明临床和病理标志物的联合应用,可更加明确哪些患者可选用免疫节点抑制剂治疗。

免疫相关不良事件和患者预后

早期临床经验表明易普利姆玛具有严重的免疫毒性,这可能是由免疫节点抑制剂治疗、大剂量皮质类固醇的滥用,或针对类固醇难治性毒性的抗TNF-α治疗所致。对于易普利姆玛引起免疫相关不良事件行类固醇治疗,似乎不会对患者的预后产生不良影响。这些数据共同表明,对免疫节点抑制剂治疗患者出现的免疫相关不良事件进行治疗,不会对患者的治疗反应或生存率产生不利影响。

自身免疫性疾病患者的免疫节点抑制剂治疗

免疫节点抑制剂治疗的不良事件包括引起自身免疫性疾病,因此临床上仅有少数患有自身免疫疾病的患者应用免疫节点抑制剂治疗。一项针对易普利姆玛治疗的回顾性研究发现,有30名黑色素瘤患者治疗后伴发自身免疫性疾病。在这30名患者中,15名患者发生3-5级免疫相关不良事件,其中5名患者免疫相关不良事件与其既往自身免疫性疾病相关、7名患者免疫相关不良事件与既往自身免疫性疾病无关、其他3名患者免疫相关不良事件与两者均有关。所有患者均更换治疗方案,接受其他免疫抑制剂治疗。最终,14名患者的免疫相关不良事件得到有效解决、1名患者死亡。然而,仍不得知有潜在自身免疫性疾病的患者,在接受抗PD-1治疗后是否会出现类似的免疫相关不良事件。

治疗持续时间

易普利姆玛高剂量方案已获批并用于黑色素瘤的辅助治疗,即每3周一次、四个疗程,随后每12周一次、持续长达3年,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对于不可切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤,需根据在临床试验中患者疾病进展的中位时间和不可耐受毒性的出现时间,以确定易普利姆玛治疗的持续时间。对于最初使用易普利姆玛治疗有效但随后出现复发的患者,可考虑再次治疗。

PD-1或PD-L1免疫节点抑制剂的治疗持续时间至今仍不太明确。长期应用PD-1免疫节点抑制剂似乎不会增加毒性负担。目前对于无疾病表征、毒性很小的患者,何时停止治疗仍不明确,通常要基于患者与医师的交流、患者自身的状况而定。

一些相关病例报告表明:肿瘤复发后,PD-1免疫节点抑制剂的再治疗可重新诱导肿瘤治疗响应。虽然数据有限,但这些病例报告表明肿瘤可能不会对免疫节点抑制剂产生耐药性,支持重复治疗。

节点抑制剂—未来的方向

CTLA-4和PD-1/PD-L1只是免疫节点抑制剂治疗中许多潜在靶标中的两种,目前仍有更多的新药处于临床前研发和早期临床试验中。随着免疫节点抑制的选择增多,我们迫切需要识别能够指导患者合理选择有效药物的生物标志物。此外,我们需尝试将免疫节点抑制剂与其它疗法联合,以提高肿瘤患者的治疗响应率。免疫节点抑制剂已成为肿瘤免疫治疗的一项可选方案,下一个挑战即最大限度确保患者从临床治疗中获益。

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来源: PracticeUpdate
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